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▌ich m7

《评估和控制药物中dna 反应性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险》（ich harmonised guideline--assessment and control of dna reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk-m7(r1)），于2013年2月发布，2017年5月获得ich大会监管成员采纳并推荐ich监管机构采纳。

该指南旨在提供一个可用于遗传毒性杂质的鉴别、分类、限定和控制的可行性框架，以限制潜在的致癌风险。意在补充ich q3a(r2)、q3b(r2) 和m3(r2)支持开展人类临床试验和药品上市许可的非临床安全性研究

▌遗传毒性杂质

遗传毒性杂质是指在较低水平时也有可能直接引起dna损伤，导致dna突变，可能引发癌症的dna反应性物质，大部分为亲电试剂，如亚硝胺类物质。

◆ 遗传毒性杂质: genotoxic impurities, gti

◆ 潜在遗传毒性杂质: potentially genotoxic impurities, pgi

▌遗传毒性杂质的鉴别

根据ich m7指南，遗传毒性杂质鉴别可采用两种方法：

通过数据库和文献检索致癌性和遗传毒性数据(致突变性)(cpdb，iris，ntp，echa等)

使用(定量)结构活性关系(qsar)进行计算。采用qsar方法预测细菌突变试验（ames）的结果来进行毒性评估。并采用两种qsar预测方法：一个方法基于专家规则（expert rule-based），另一个方法基于统计学(statistical-based)。qsar模型符合oecd导则。如果两种模型结果一致则认为结果可靠，如果结果不一致则需要提供支持数据进行专家分析。

▌遗传毒性杂质的分类

根据文献数据库或者qsar计算所得出的危害评估的结果，可将杂质分为5个类别，详细分类见下表。

▌遗传毒性杂质的限定

ttc：使用计算毒理学关注阈值（threshold of toxicological concern, ttc）方法计算遗传毒性杂质可接受摄入量

特异性限度：可以根据啮齿动物致癌数据，例如td50值来计算化合物特异性的可接受摄入量；也可以使用基准剂量代替td50值作为致癌效价的量化指标，例如基准剂量限置下限10%（bmdl10）